圖2. 靶向BCMA的免疫療法的作用機(jī)制3

BCMA（B cell maturation antigen）是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的成員，是表達(dá)于較成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞上的跨膜蛋白。BCMA主要通過(guò)介導(dǎo)B細(xì)胞到漿細(xì)胞分化過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與了免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)等生理過(guò)程。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，BCMA也已經(jīng)成為多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的治療靶點(diǎn)之一。目前，針對(duì)BCMA的單抗藥物、生物特異性藥物和CAR-T細(xì)胞等治療手段已被廣泛探討（圖2）3。其中，BCMA單克隆抗體藥物依賴于抗原特異性，可以通過(guò)識(shí)別BCMA，直接作用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面，促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性；而CAR-T細(xì)胞具有特異性殺傷CD19-以及CD38+惡性漿細(xì)胞的能力，這使得針對(duì)BCMA的CAR-T細(xì)胞治療可能對(duì)MM等一些難以治愈的癌癥產(chǎn)生顯著的治療效果。2022年傳奇生物研發(fā)的靶向BCMA首款納米抗體CAR-T細(xì)胞獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的細(xì)胞產(chǎn)品。

VEGF (vascular endothelial growth factor)是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它在許多腫瘤中都有過(guò)表達(dá)的情況。VEGF可以促進(jìn)新生血管的形成，并為腫瘤提供養(yǎng)分和氧氣，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（圖3）。因此，VEGF成為了一種重要的靶點(diǎn)。

圖3. VEGF與其受體結(jié)合后可促進(jìn)血管的生成 （https://theory.labster.com/vegf/）

目前已經(jīng)開發(fā)出多種針對(duì)VEGF的抗體藥物，包括：

貝伐珠單抗（bevacizumab）：2004年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前已批準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括晚期結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤等。在中國(guó)，該藥于2010年獲得上市批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并于2015年獲得批準(zhǔn)作為一線治療用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗非小細(xì)胞肺癌；

阿柏西普（aflibercept）是由再生元公司研發(fā)的一種結(jié)合VEGF的Fc融合蛋白。它于2011年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前，阿柏西普在歐美被批準(zhǔn)用于治療四種疾病，分別是濕性老年性黃斑變性（AMD）、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（CRVO-ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和近視脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視覺(jué)障礙。在中國(guó)，阿柏西普于2018年2月13日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，用于治療糖尿病性黃斑水腫（DME）；

康柏西普（Conbercept）是由成都康弘生物科技有限公司研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名的具有全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物類新藥。康柏西普于2013年獲得上市批準(zhǔn)，最初適應(yīng)證為老年性黃斑變性（AMD）。在2017年，它獲得了新的適應(yīng)證——病理性近視（PM）繼發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）引起的視力下降。RVO-ME、DME等新的適應(yīng)證已于2020年12月進(jìn)入臨床三期實(shí)驗(yàn)。這些藥物可以通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)抑制VEGF的活性，從而阻止腫瘤血管的形成并達(dá)到治療疾病的效果。

腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，簡(jiǎn)稱TNF）是一類細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。它具有多種生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖和分化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖4）4。TNF-α（腫瘤壞死因子-α）是TNF家族中最常見且功能最為重要的成員。

圖4.TNF-α的信號(hào)通路4

由于TNF-α在許多炎性和自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此抑制TNF-α的生物活性可以作為治療這類疾病的有效策略。抗TNF-α藥物主要是指針對(duì)TNF-α的單克隆抗體或可溶性受體蛋白，可以通過(guò)干擾TNF-α與其受體結(jié)合來(lái)抑制其生物活性。目前已有多種抗TNF-α藥物被用于臨床治療：

英夫利西（Infliximab）：是一種鼠-人嵌合型單克隆抗體，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩?。–rohn’s disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性疾病。

阿達(dá)木單抗（Adalimumab）：是一種全人源化單克隆抗體，適用于多種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等。

戈利木單抗（Golimumab）：是一種全人源化單克隆抗體，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。

奧索拉珠單抗（Ozoralizumab，又稱為ATN-103）是一款針對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的骨架優(yōu)化型全人源化納米抗體藥物。它通過(guò)特異性地結(jié)合和中和TNF-α，從而抑制其生物活性，達(dá)到治療炎癥相關(guān)疾病的目的。奧索拉珠單抗的主要研發(fā)初衷是改善現(xiàn)有抗TNF-α藥物的安全性和耐受性。由于其獨(dú)特的“三聚體”結(jié)構(gòu)，奧索拉珠單抗具有較低的分子量和更高的選擇性，能夠在關(guān)節(jié)腔內(nèi)積累并保持長(zhǎng)時(shí)間的生物活性。這使得奧索拉珠單抗相較于傳統(tǒng)抗TNF-α藥物，在維持療效的同時(shí)可能降低感染和其他系統(tǒng)性副作用的風(fēng)險(xiǎn)。目前，奧索拉珠單抗主要在自身免疫性疾病領(lǐng)域的治療中得到研究，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。臨床試驗(yàn)表明，奧索拉珠單抗在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病方面表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

V565是一種口服TNFα納米抗體藥物，目前已經(jīng)完成臨床二期實(shí)驗(yàn)。TNFα的抗體對(duì)治療克羅恩病非常有效，但主要用藥方式為靜脈注射或皮下注射，V565創(chuàng)新的采用了口服的給藥方式。V565的二期臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估了口服V565對(duì)活動(dòng)性CD患者的療效，療程為6周。研究納入了125例回腸或結(jié)腸疾病患者，隨機(jī)分配其中2/3接受口服V565治療，1/3接受安慰劑治療，隨訪時(shí)間為28天。主要評(píng)估指標(biāo)為臨床響應(yīng)，定義第42天時(shí)CDAI-70（克羅恩病活動(dòng)指數(shù)）減少，并且炎癥標(biāo)志物減少。研究結(jié)果顯示，兩組患者的臨床緩解率沒(méi)有明顯差異（V565組為35.4%，安慰劑組為37.2%），但治療組的內(nèi)鏡改善率較高（V565組為56.3%，安慰劑組為30.0%）。兩組間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似。