熱門抗體靶點(diǎn)梳理（1/2）
近年來，抗體療法(包括傳統(tǒng)抗體與納米抗體)已成為治療多種人類惡性疾病的重要手段，目前已有100多種抗體療法被批準(zhǔn)用于臨床。自2014年以來，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）每年批準(zhǔn)6-13項(xiàng)抗體治療藥物上市，并且這一市場(chǎng)份額正在快速增長。主要獲批上市的抗體形式為IgG，此外還有雙抗、三價(jià)抗體以及抗體片段等。目前，抗體治療藥物在臨床中最常用于治療癌癥、自身免疫疾病和慢性炎癥等疾病。隨著新型抗體如納米抗體療法不斷涌現(xiàn)，傳染病、血液性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼科病、代謝疾病、肌肉骨骼疾病和器官移植等疾病的治療也被廣泛探索和應(yīng)用。
小編將分兩期和大家一起了解納米抗體及傳統(tǒng)抗體的8大熱門靶點(diǎn)：Her2、EGFR、CD19、CD20、CTLA-4、BCMA、VEGF以及TNFα。
表一、本期介紹的熱門靶點(diǎn)的基本信息
| 靶點(diǎn)名稱 | Uniport編號(hào) | 分子量(kDa) | 長度(a.a.) | 亞細(xì)胞定位 |
| Her2 | P04626 | 137.9 | 1255 | I類單次跨膜蛋白 |
| EGFR | P00533 | 134.3 | 1210 | I類單次跨膜蛋白 |
| CD19 | P15391 | 61.13 | 556 | I類單次跨膜蛋白 |
| CD20 | P11836 | 33.08 | 297 | 四次跨膜蛋白 |
HER2 (uniport: P04626)是人類表皮生長因子受體2（Human Epidermal growth factor Receptor 2）的簡(jiǎn)稱，在人體中屬于受體酪氨酸激酶家族中的一員。HER2在正常情況下主要參與調(diào)控細(xì)胞的生長和分化過程，通常表達(dá)于多種器官（如乳房和皮膚）以及胃腸道、呼吸道、生殖系統(tǒng)和泌尿道的上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上。但當(dāng)其突變或過度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和腫瘤的形成。
HER2蛋白也被稱為ErbB2，它位于人類染色體17q12區(qū)域。HER2過表達(dá)發(fā)生在大約 15-30% 的乳腺癌和 10-30% 的胃/胃食管癌，是一種與乳腺癌、胃/胃食管癌等多種惡性腫瘤有關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物，HER2 過表達(dá)也見于其他癌癥，如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)腸癌和頭頸癌，因此對(duì)于HER2的檢測(cè)在這些腫瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷中具有重要意義。HER2陽性意味著腫瘤細(xì)胞表面HER2 蛋白質(zhì)發(fā)生過表達(dá)或基因擴(kuò)增，提示該種癌細(xì)胞可能對(duì)HER2針對(duì)性治療敏感?？?HER2 治療性抗體的作用機(jī)制主要有3種（圖1）1：1. 通過阻斷 HER2接收 HER2 陽性乳腺癌的生長信號(hào)起作用， 通過阻斷生長信號(hào)，抗 HER2 藥物可以減緩或阻止 HER2 陽性和 HER2 低表達(dá)的乳腺癌的生長；2. 啟動(dòng)ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）效應(yīng)，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞；3. 與小分子藥物偶連，達(dá)到殺死靶細(xì)胞的目的。HER2抗體還可用于HER2的免疫分子影像中，如已進(jìn)入臨床2期的納米抗體影像劑68GaNOTA-Anti-HER2 VHH1 (NCT03331601)。
圖1. 當(dāng)前抗 HER2 療法的作用機(jī)制。單克隆抗體（trastuzumab 和 pertuzumab）、
Fc 優(yōu)化抗體（margetuximab）、酪氨酸激酶抑制劑（lapatinib、neratinib 和 tucatinib）
和抗體-藥物偶聯(lián)物（ado-trastuzumab emtansine 和 trastuzumab-deruxtecan）1
EGFR
EGFR (epidermal growth factor receptor)是一種跨膜酪氨酸激酶受體，與HER2同屬于ErbB受體家族。EGFR正常情況下低量表達(dá)于皮膚、肝臟等組織細(xì)胞。EGFR異?；蛲蛔兣c多種疾病有關(guān)，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部癌等癌癥，以及腎臟疾病和某些皮膚疾病，如銀屑病和過敏性皮炎。EGFR的高表達(dá)可以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、生存和侵襲，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
目前已經(jīng)開發(fā)出多種針對(duì)EGFR的治療藥物，包括單克隆抗體（如cetuximab、nimotuzumab、panitumumab等）主要是通過阻斷生長因子與EGFR的結(jié)合來抑制EGFR的活性，從而達(dá)到治療腫瘤的效果（圖2）2。
圖2. Etuximab、Nimotuzumab與Panitumumab抑制EGFR的機(jī)制及EGFR
下游兩條主要的信號(hào)通路(RAS-RAF- MAPK 和 PI3K-PTEN-AKT)2
CD19
CD-19是一種單次跨膜糖蛋白3，廣泛表達(dá)于B細(xì)胞的表面。在B細(xì)胞發(fā)育、分化和功能調(diào)節(jié)等方面都扮演了重要角色。CD19 在超過90%的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者的白血病細(xì)胞表面表達(dá)。因此，CD-19成為了血液惡性腫瘤治療方向中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。尤其是針對(duì)B淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的治療。針對(duì)CD19的治療藥物主要包括CAR-T細(xì)胞療法(如CD19/20 雙特異性納米抗體衍生的 CAR-T 細(xì)胞療法，NCT03881761)和雙特異性抗體（如blinatumomab）等，這些藥物可以通過不同的機(jī)制誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生凋亡或激活T細(xì)胞來攻擊腫瘤細(xì)胞（圖3）4。
圖3. 靶向CD19抗體設(shè)計(jì)策略及作用機(jī)制4
CD20
CD20是一種B細(xì)胞特異性膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于B淋巴細(xì)胞的前體、成熟細(xì)胞以及記憶B細(xì)胞表面，并參與了B細(xì)胞的分化、增殖和抗體產(chǎn)生等生物學(xué)過程。由于CD-20在B淋巴瘤和部分自身免疫性疾病患者的B細(xì)胞上高表達(dá)，因此它成為了治療這些疾病的靶點(diǎn)之一。目前已經(jīng)開發(fā)出多種CD-20抗體產(chǎn)品，例如上文提到的納米抗體CAR-T療法（NCT03881761），用于治療非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞性白血病的利妥昔單（Rituximab）、奧法昔單抗（Ofatumumab）、烏布利昔單抗（Ublituximab）和嵌合蛋白（如Obinutuzumab）、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特發(fā)性病變解除藥物（TOTEM）以及用于治療成人復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）的奧克雷利珠單抗（Ocrelizumab），這些療法或藥物可以通過不同的機(jī)制使B細(xì)胞發(fā)生凋亡（圖4）5，從而達(dá)到治療效果。
圖4. 靶向CD20部分抗體的結(jié)構(gòu)、結(jié)合表位及作用機(jī)制；CDC, complement dependent cytotoxicity; ADCC,
antibody-dependent cellular cytotoxicity; RTX, rituximab; OCR, ocrelizumab; OFA, ofatumumab; UTX, ublituximab5.
小結(jié)
包括納米抗體在內(nèi)的抗體藥物或療法的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛，且有著極高的應(yīng)用前景。針對(duì)不同的靶點(diǎn)開發(fā)出特異性的抗體藥物，將會(huì)成為未來生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。以上只是部分目前較為熱門的抗體靶點(diǎn)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展和技術(shù)的發(fā)展，新的抗體靶點(diǎn)也在不斷涌現(xiàn)。在具體的研究和治療中，選擇合適的靶點(diǎn)需要綜合考慮腫瘤類型、患者特點(diǎn)以及藥物的安全性和有效性等因素。下期，小編將繼續(xù)介紹BCMA CTLA-4 VEGF TNFα四大熱門靶點(diǎn)。
1 Wynn, C. S. & Tang, S.-C. Anti-HER2 therapy in metastatic breast cancer: many choices and future directions. Cancer and Metastasis Reviews 41, 193-209, doi:10.1007/s10555-022-10021-x (2022).
2 Han, C.-B., Ma, J., Li, F. & Zou, H.-w. Molecular Markers for the Prediction of Anti-EGFR Monoclonal Antibody Treatment Efficacy in Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Cancer Therapy 02, 675-682 (2011).
3 Wang, K., Wei, G. & Liu, D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Experimental Hematology & Oncology 1, 36, doi:10.1186/2162-3619-1-36 (2012).
4 Kellner, C., Peipp, M., Gramatzki, M., Schrappe, M. & Schewe, D. M. Perspectives of Fc engineered antibodies in CD19 targeting immunotherapies in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Oncoimmunology 7, e1448331 (2018).
5 de Sèze, J. et al. Anti-CD20 therapies in multiple sclerosis: From pathology to the clinic. Frontiers in Immunology 14, doi:10.3389/fimmu.2023.1004795 (2023).
