前言
      近日，谷歌DeepMind和isomorphic labs發(fā)布了令業(yè)界震驚的AI模型——Alphafold3，并介紹了其強(qiáng)大的功能。刊登于Nature期刊上的論文標(biāo)題明確指出Alphafold3能夠以前所未有的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)所有生命分子的結(jié)構(gòu)和相互作用。這意味著，獲得蛋白、DNA、RNA、小分子配體等的結(jié)構(gòu)與相互作用數(shù)據(jù)僅需輕點(diǎn)鼠標(biāo)即可完成，這將改變?nèi)祟悓?duì)生物世界和藥物發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知。

地球上的任何一種生命體（動(dòng)物、植物等）的每一顆細(xì)胞中都有數(shù)以億計(jì)的微小“機(jī)器”在辛勤勞作，這些機(jī)器就是由蛋白、DNA、RNA等各式各樣的分子組成的，這些機(jī)器的正常運(yùn)轉(zhuǎn)需要這些分子以多種多樣的方式相互作用。真正的了解這些分子的相互作用，我們才能理解生命的綻放與枯萎，才能更好設(shè)計(jì)藥物，拯救生命，帶來新的技術(shù)革新。Alphafold3能夠高精度的在分子層面向我們展示生命體的運(yùn)作方式，繼Alphafold2后，以更強(qiáng)大的功能，更震撼人心的力量改造世界。

Alphafold3的運(yùn)行方式

Alphafold3以AlphaFold 2的架構(gòu)為基礎(chǔ)，通過大量的訓(xùn)練程序演變而來。可以適應(yīng)更通用的化學(xué)結(jié)構(gòu)，擁有更高效的數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)效率。Alphafold3采用了新一代Evoformer模塊，通過深度學(xué)習(xí)算法，能夠預(yù)測(cè)分子結(jié)構(gòu)與相互作用。

圖1. Alphafold3的運(yùn)行邏輯

     
       在Alphafold3輸入蛋白序列、分子式、共價(jià)結(jié)合數(shù)據(jù)等，Alphafold3能夠輸出這些分子的相互作用結(jié)構(gòu)（圖1）。許多原本需要借助復(fù)雜的生物實(shí)驗(yàn)才能了解到，甚至現(xiàn)有技術(shù)難以揭示的分子相互作用將有可能通過Alphafold3計(jì)算得知。除了許多生物大分子及小分子的相互作用以外，Alphafold3還可以預(yù)測(cè)蛋白、DNA、RNA的化學(xué)修飾，并揭示這些修飾與疾病的關(guān)系。

Alphafold3預(yù)測(cè)互作結(jié)構(gòu)案例

圖2展示了Alphafold3預(yù)測(cè)的人冠狀病毒 OC43 刺突糖蛋白胞外域與 46C12 抗體 Fab 片段的復(fù)合結(jié)構(gòu)與電子顯微鏡觀測(cè)的結(jié)構(gòu)高度一致。刺突糖蛋白是冠狀病毒侵染人類細(xì)胞的關(guān)鍵工具，Alphafold3能夠準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)其與人類免疫系統(tǒng)分泌的抗體的相互作用，說明了Alphafold3在人類抗病毒研究中的巨大潛力。無論是采用X射線晶體衍射還是冷凍電鏡、核磁共振、質(zhì)譜等研究分子互作結(jié)構(gòu)，都可能需要幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間，Alphafold3只需數(shù)天或數(shù)小時(shí)，甚至數(shù)秒鐘。

圖2. Alphafold3預(yù)測(cè)的復(fù)合結(jié)構(gòu)與電子顯微鏡觀測(cè)的結(jié)構(gòu)比對(duì)圖。
灰色：人冠狀病毒 OC43 刺突糖蛋白胞外域與 46C12 抗體 Fab 片段的復(fù)合結(jié)構(gòu)(PDB：7PNM)；Alphafold3預(yù)測(cè)的：藍(lán)色：人冠狀病毒 OC43的刺突蛋白，綠松石色：抗體，黃色：?jiǎn)翁茿lphafold3的運(yùn)行邏輯刺突蛋白

Alphafold3還可用于疾病靶點(diǎn)的藥物分子設(shè)計(jì)（圖3）

圖3. Alphafold3預(yù)測(cè)的TIM-3與其3#配體的互作結(jié)構(gòu)

參考文獻(xiàn)

Abramson, J., Adler, J., Dunger, J.et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold?3. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
文獻(xiàn)下載

與AlphaFold? 3的生物分子相互作用的精確結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè).pdf